500 Terry Francois Street San Francisco, CA 94158
Tel: 123-456-7890
M.Pharm Departamento de Farmácia prática, Faculdade Manipal de Ciências Farmacêuticas, Manipal. **** (MBBS), Departamento de Cirurgia (MS), Kasturba Medical College, Manipal.
Endereço para correspondência :
Surulivel Rajan.M.Professor Sênior, Departamento de Farmácia, Faculdade Manipal de Ciências Farmacêuticas, Manipal - 576 104, Karnataka, (Índia) Telefone: + 91-820 -2922403
Fax: + 91-820-2571998, Email : msvragavrajan@gmail.com
Abstrato
Introdução : A colecistectomia é uma das causas freqüentes de cirurgia abdominal. Em geral, acredita-se que a concentração de antibiótico usada deve ser quatro a seis vezes maior do que a concentração inibitória mínima (CIM) para ser eficaz, quando usada como profilaxia. A cefotaxima é um agente comumente prescrito para a profilaxia cirúrgica.
Objetivo: O objetivo deste estudo foi medir o tecido da vesícula biliar e as concentrações plasmáticas de cefotaxima em colecistectomia e avaliar sua adequação como agente profilático.
Metodologia:24 pacientes que foram submetidos a colecistectomia foram inscritos para coletar amostras de tecido de plasma e vesícula biliar. Os níveis de cefotaxima no tecido da vesícula biliar e nas amostras de plasma foram estimados. Estas concentrações foram comparadas com as Concentrações Inibidoras Mínimas (CIMs) de organismos comumente isolados de amostras de feridas cirúrgicas.
Resultados e discussão:As concentrações plasmáticas para as proporções de MIC foram calculadas entre 10 e 21 vezes mais elevadas do que a MIC. Concentrações de drogas teciduais para as taxas de MICs também foram calculados e foram encontrados para ser menor. Isto indicou que a concentração do fármaco nos tecidos era menor que a MIC durante o tempo de amostragem. Essa situação de menor concentração tecidual do medicamento pode resultar em falha do fármaco e infecção subseqüente, se ocorrer contaminação durante a cirurgia.
Conclusão: Este estudo mostrou que, embora a cefotaxima permanecesse em concentração microbicida no plasma, estava presente nos tecidos em concentrações ineficazes em relação à CIM. Esses resultados mostraram que a prática do uso de cefotaxima como agente profilático na colecistectomia pode ser reconsiderada.
Palavras-chave
Cefotaxima, Concentração de tecido, Concentração plasmática
Como citar este artigo:
SHANMUGAM S *, ACHARYA LD **, MALLAYASAMY SR ***, RAO A ****, KHAN SA *****, RAJAKANNAN T ******. ESTUDO DO TECIDO E CONCENTRAÇÕES DE PLASMA DA CEFOTAXIME PARA AVALIAR SUA ADEQUAÇÃO À PROFILAXIA EM COLECISTECTOMIA. Jornal de Pesquisa Clínica e Diagnóstica [serial on-line] 2010 junho [citado: 2018 31 de agosto]; 4: 2410-2415. Disponível em
http://www.jcdr.net/back_issues.asp?issn=0973-709x&year=2010&month=June&volume=4&issue=3&page=2410-2415&id=744
Introdução
A profilaxia antibiótica desempenha um papel importante na cirurgia. O objetivo da antibioticoterapia profilática é prevenir infecções do sítio cirúrgico em pacientes ou procedimentos de alto risco (1) . A escolha do antibiótico profilático depende do tipo de cirurgia, fatores de risco do paciente, patógenos mais freqüentes observados com este procedimento, perfil de segurança e eficácia do agente antimicrobiano, evidências atuais da literatura para apoiar seu uso, custo e resistência institucional antimicrobiana padrões (2). A ocorrência de infecção em feridas no pós-operatório continua sendo uma das sérias complicações desde tempos imemoriais. Estas infecções ocorrem em cerca de 500.000 casos de um número estimado de 27 milhões de procedimentos cirúrgicos nos Estados Unidos. As infecções do sítio cirúrgico resultam em um período prolongado de hospitalização e aumentam significativamente os custos da assistência à saúde (3) .
As infecções do sítio cirúrgico são a segunda causa mais freqüente de infecções nosocomiais entre pacientes hospitalizados e a principal causa de infecção nosocomial em pacientes cirúrgicos. A incidência de infecções de sítio cirúrgico varia significativamente entre os países ocidentais e os países orientais 2% - 4% e 9-14%, respectivamente (4) , (5) , (6). As cefalosporinas são um dos agentes mais comumente prescritos para a profilaxia cirúrgica devido ao seu perfil farmacocinético favorável, baixa incidência de efeitos adversos e baixos custos (2) . Dentre os vários tipos de cirurgias, a colecistectomia é uma das causas freqüentes de cirurgias abdominais, onde a cefotaxima; uma cefalosporina de terceira geração é amplamente usada como profilaxia. Alguns estudos dos países ocidentais mostraram que as taxas de infecção do sítio cirúrgico (ISC) com colecistectomia são 12% -15% sem profilaxia e 3% -6% com profilaxia. Na Índia, são 12% sem profilaxia e 4,5% com profilaxia (7) , (8) , (9) .
Em geral, acredita-se que a concentração de antibiótico deva ser de quatro a seis vezes maior que a concentração inibitória mínima (CIM) para ser eficaz, quando usada como profilaxia10. Além disso, a concentração do antibiótico no soro e no tecido é muito importante no caso de cirurgia, é o mais forte preditor de infecções no sítio cirúrgico no pós-operatório e também, é claro que a eficácia clínica de um antibiótico depende da sua penetração no tecidos (1) . A cefotaxima segue a morte dependente do tempo, o que significa que sua eficácia está intimamente relacionada ao tempo durante o qual sua concentração permanece acima da concentração inibitória mínima (10).. Este estudo foi planejado para medir as concentrações de cefotaxima no plasma e no tecido da vesícula biliar em caso de cirurgia de colecistectomia para estudar sua adequação como agente profilático cirúrgico.
Material e métodos
Metodologia
Pacientes e Amostras
Este estudo foi realizado no Departamento de Cirurgia Geral do Hospital Kasturba, Manipal, que é um hospital universitário de atendimento terciário no sul da Índia. Este foi um estudo prospectivo realizado durante oito meses, de setembro de 2006 a abril de 2007. A aprovação ética foi obtida do comitê de ética institucional. Pacientes que foram postados para colecistectomia e que estavam recebendo injeção de cefotaxime como profilaxia IV foram incluídos no estudo. Outros critérios de inclusão foram idade acima de 18 anos e disposição para participar do estudo. Pacientes que foram postados para colecistectomia, mas estão recebendo outros antibióticos juntamente com cefotaxima foram excluídos do estudo. Pacientes com complicações renais e hepáticas também foram excluídos do estudo.
Coleção de amostras
Durante a cirurgia, um investigador estava presente junto com a equipe cirúrgica. O investigador documentou o tempo de administração profilática da cefotaxima e a remoção cirúrgica do tecido da vesícula biliar. O investigador também coletou amostras de sangue ao mesmo tempo, junto com as amostras de tecido, com a ajuda de cirurgiões. As amostras de sangue foram coletadas em recipientes revestidos com EDTA, para separar o plasma. O tempo para todas as coletas de amostras foi registrado. As amostras de tecido recolhidas foram imediatamente lavadas cuidadosamente com solução salina para remover o sangue e a água foi removida limpando com papel de seda seco. Estes foram embalados em um recipiente com bolsas de gelo e foram transportados imediatamente para o laboratório para armazenamento. As amostras de sangue coletadas foram processadas imediatamente para separar o plasma e foram armazenadas junto com as amostras de tecido em um freezer (- 70 0 C) até a análise. As amostras de tecido foram homogeneizadas e centrifugadas para extrair fluidos de tecido antes da análise.
Análise de amostras
Um método analítico para a determinação de cefotaxima em tecidos humanos de plasma e vesícula biliar foi desenvolvido e validado usando a técnica de Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (HPLC). O método de precipitação de proteínas utilizando acetonitrila foi utilizado para extrair o fármaco do plasma e da matriz tecidual. A cefuroxima foi usada como padrão interno. Uma mistura de tampão de acetato de amónio 10 mM, pH 5,0 e acetonitrilo (88:12, v / v) foi usada como uma fase móvel e foi filtrada antes de ser utilizada através de um filtro de membrana de 0,45 pm. O caudal da fase móvel foi mantido a 1,0 ml / min. O comprimento de onda de detecção foi de 236 nm, com uma duração de 15 minutos e o volume de injeção foi de 100 µL. O método desenvolvido e validado foi linear no intervalo de 1- 87 µg / mL. A menor concentração que poderia ser quantificada por este método foi 1 µg / mL.(11) .
Ensaios Microbianos
Os dados sobre organismos comumente prevalentes em infecções cirúrgicas foram coletados. Esses dados foram coletados dos relatórios de cultura de amostras (swabs de ferida) que foram enviados do departamento de cirurgia para o departamento de microbiologia por um período de três meses. Os organismos que foram cultivados a partir das amostras de cotonete foram arquivados no departamento de microbiologia. Ao final dos três meses, todos os organismos cultivados foram coletados e revividos e as Concentrações Inibitórias Mínimas (CIM) para cefotaxima foram determinadas pelo método da placa de ágar. A CIM foi medida como a concentração mais baixa da cefotaxima que inibiu completamente o crescimento visível a julgar a olho nu, desconsiderando uma única colônia ou uma névoa fina dentro da área da mancha inoculada. Finalmente, as MICs dos vários organismos foram estimadas.
Resultados
Dados do paciente
Durante o período do estudo, 253 pacientes foram submetidos à colecistectomia, dos quais 24 pacientes foram incluídos no estudo. Tecido de vesícula biliar e amostras de sangue foram coletadas dos pacientes recrutados. Todos os 24 pacientes foram submetidos ao procedimento de colecistectomia laparoscópica. 14 sujeitos do estudo eram do sexo masculino e 10 deles eram do sexo feminino. Os dados demográficos e as condições clínicas dos pacientes são apresentados na (Tabela / Fig. 1) .
Tempo da coleta de tecidos e sangue
A duração usual da cirurgia de colecistectomia variou de 1 a 3 horas. Como a ação antimicrobiana é dependente do tempo para a cefotaxima, o tempo foi considerado como um fator importante que afetou a concentração da droga no sangue, bem como nos tecidos da vesícula biliar. Dependendo da duração da cirurgia, o tempo de coleta de sangue e tecido variou de menos de meia hora a mais de três horas. O tempo médio de coleta de sangue foi de 105,67 ± 54 minutos e o tempo médio de retirada de tecido foi de 97,6 ± 53,8 minutos. Vários intervalos de coleta de amostra estão representados em (Tabela / Fig. 2) .
Concentrações Plasmáticas e Teciduais da Cefotaxima
A concentração média de cefotaxima plasmática observada foi de 126,9 ± 29,2 μg / mL, com variação de 92,5 a 171,5 μg / mL. A média de concentração tecidual observada foi de 3,5 ± 1,4μg / mL, com variação de 1,32 a 7,23μg / mL.
Correlação do Tempo com Concentração de Fármacos no Sangue e no Plasma
A correlação entre o tempo e as concentrações plasmáticas foi estudada e verificou-se uma correlação linear negativa com um coeficiente de correlação de Pearson de r2 = -0,8322 (95% IC = -0,9269 a -0,6380) ], que é mostrado na (Tabela / Fig. 3) . Isto mostrou que a taxa de declínio nas concentrações plasmáticas correspondia bem com a passagem do tempo. Nenhuma correlação foi encontrada entre o tempo de remoção do tecido e a concentração tecidual do fármaco.
Ensaios Microbianos
As amostras de feridas coletadas do departamento de cirurgia foram cultivadas e os organismos foram isolados. No total, 9 organismos comuns foram isolados das amostras de swab e suas MICs foram determinadas. Os organismos foram considerados suscetíveis à cefotaxima se a CIM fosse 16 µg / mL ou menos, como moderadamente suscetível se a CIM fosse maior que 16 µg / mL, porém menor que 64 µg / mL. Os organismos são considerados resistentes se a CIM for 64 µg / mL ou mais (12) . A sensibilidade e MIC dos organismos isolados são mostrados em (Tabela / Fig. 4) .
Concentrações de plasma e tecido para proporções de MIC
Calculou-se a concentração plasmática e tecidual para a razão de CIM, uma vez que esta razão é considerada como um dos índices sensíveis para determinar a eficácia de um antibiótico. A concentração plasmática média para a razão de MIC foi de 15,85. A concentração de tecido para a razão de MIC foi muito pequena quando comparada com a concentração plasmática para a razão de MIC. Os resultados são mostrados em (Tabela / Fig 5) .
Discussão
Este estudo foi realizado com o objetivo de avaliar a adequação da cefotaxima como agente profilático na cirurgia de colecistectomia, considerando sua propriedade farmacocinética, penetração tecidual e concentração plasmática. Para a coleta de tecidos da vesícula biliar e sangue, o tempo de administração da dose profilática foi considerado como ponto zero para o cálculo de outros tempos. O tempo médio de remoção do tecido foi de 97,6 minutos, enquanto o tempo médio de coleta de sangue foi de 105,6 minutos. Durante o estudo, observou-se que a duração da cirurgia variou de uma a três horas. Geralmente, é aconselhável usar um antibiótico que tenha uma meia-vida mais longa que a duração da cirurgia (9).. No presente estudo, a cefotaxima que tem meia vida de 80-100 minutos foi administrada como agente profilático. A colecistectomia levou períodos de tempo variáveis, em muitos casos, mais do que a meia-vida da cefotaxima. O tempo médio de coleta de sangue e tecido neste estudo foi mais do que a meia-vida da droga em si e, como resultado, no momento da coleta da amostra em si, metade da droga poderia ter sido eliminada do sistema.
O tempo de coleta de tecido e sangue foi mantido o mais próximo possível, de modo a compreender as concentrações do fármaco em ambos os locais em um determinado momento. A correlação negativa entre o tempo e as concentrações plasmáticas mostrou que as concentrações do fármaco no plasma reduziram linearmente com a passagem do tempo. Assim, o tempo tinha que ser tomado como um parâmetro importante para decidir o regime da profilaxia. Não houve correlação entre as concentrações teciduais e o tempo, uma vez que muitos dos valores teciduais eram muito baixos e altamente variáveis. Uma vez que as concentrações teciduais estavam no limite inferior da detecção do nosso método de ensaio, pequenas variações nas concentrações podem ter sido perdidas e, portanto, encontrar a correlação neste intervalo foi difícil.
A concentração no plasma dá uma ideia sobre o quantum do fármaco disponível na circulação e também é o parâmetro mais dinâmico que muda com vários outros parâmetros como a distribuição do fármaco, ligação às proteínas plasmáticas, taxa de depuração, etc. A cefotaxima tem um ligação proteica de cerca de 40%. Isto faz com que uma quantidade razoável do fármaco seja retida pelo plasma e a concentração plasmática seja mantida em comparação com outros locais. Para antibióticos com maior ligação protéica, foi proposto o uso de doses mais altas para atingir tecidos em concentrações mais altas (4). As concentrações teciduais foram menores no caso dos tecidos da vesícula biliar no presente estudo e esse aspecto teve que ser considerado ao se escolher a cefotaxima como antibiótico profilático na cirurgia da vesícula biliar, uma vez que a penetração da droga foi considerada inadequada.
A proporção de tecido para concentração de droga no plasma era muito pequena em muitos pacientes. O modo tradicional de usar o volume de distribuição assumia uma distribuição homogênea entre os órgãos e o sangue. (1) Mas muitos estudos incluindo o presente estudo mostraram distribuição desigual da droga entre o sangue e o tecido estudado. No presente estudo, quando se avaliou a correlação entre o plasma e os tecidos, verificou-se que não houve correlação significativa [Spearman r = 0,3997 (IC 95% = -0,03979 a 0,7096)].
Um total de nove organismos foi isolado pelo estudo de microbiologia. Os organismos que foram cobertos apenas por cefotaxima, foram levados em consideração. Dos nove organismos, seis foram sensíveis à cefotaxima, com concentrações inibitórias mínimas de 8μg / ml. Um organismo era moderadamente suscetível e dois organismos eram resistentes.
Em relação aos parâmetros farmacocinéticos, foi demonstrado que o ponto de quebra para o aumento da probabilidade de eficácia antimicrobiana bem-sucedida é uma relação pico / CIM> 4 no caso de beta lactâmicos e vancomicina e> 10 no caso de fluroquinolonas (13) , (14). Era difícil estimar o pico de concentração nos pacientes e, portanto, decidiu-se usar as concentrações plasmáticas disponíveis no momento da incisão para comparar com as CIMs. As concentrações plasmáticas para as proporções de MIC foram calculadas, que estavam na faixa de 10 a 21 vezes maior do que a MIC. Concentrações de drogas teciduais para as taxas de MICs também foram calculados e foram encontrados para ser menor. Isto indica que a concentração do fármaco nos tecidos foi menor que a MIC durante o tempo de amostragem. Essa situação de menor concentração tecidual do medicamento pode resultar em falha do fármaco e infecção subseqüente, se ocorrer contaminação durante a cirurgia.
Estudos previamente relatados sugeriram que, quando a cefotaxima foi administrada até uma hora antes da cirurgia, houve uma redução na taxa de infecções em três vezes. Assim, uma dose profilática de cefotaxima foi administrada uma hora antes de um procedimento cirúrgico (15) , (16). Se a duração da cirurgia ultrapassou duas horas, também foi aconselhada a administração de uma segunda dose de cefotaxima, pois a meia-vida é mais curta. Tal prática não foi observada no presente estudo. Independentemente da duração da cirurgia, uma segunda dose foi dada após o paciente ter sido transferido para as enfermarias pós-cirúrgicas. Além disso, as cefalosporinas são classificadas como agentes que têm morte dependente do tempo e, portanto, o objetivo da terapia deve ser manter os níveis de concentração da droga acima da CIM, tanto quanto possível durante o período perioperatório e no caso de dose subseqüente durante a cirurgia ( 17) . Neste contexto, o uso profilático de cefotaxima para colecistectomia pode ser reconsiderado, devido à menor penetração tecidual e menor meia-vida.
Conclusão
Cirurgia de colecistectomia, em muitos casos, foi mais do que a meia-vida de cefotaxima e este fato deve ser considerado ao escolher um agente profilático para esta cirurgia. Este estudo mostrou que a cefotaxima, embora permanecesse em concentração microbicida no plasma, estava presente nos tecidos em concentrações ineficazes em relação à CIM. Esses resultados mostraram que a prática do uso de cefotaxima como agente profilático na colecistectomia pode ser reconsiderada.
Referências
Nix DE, Goodwin, SD, Peloquin CA, Rotella DL, Schentag J. J. Penetração de tecido antibiótico e sua relevância; modelos de penetração tecidual e seu significado. Antimicrob Agents Chemother. 1991; 35: 1947-52.
Kanji S, Devlin JW. Profilaxia antimicrobiana em cirurgia. Em: Dipiro, JT., Talbert, RL, Yee, GC, Matzke, GR, Poços, BG, Posey, LM, (Eds) Pharmacotherapy - Uma aproximação Pathophysiologic, 6a ed. Nova Iorque: Mc Graw Hill.2005: pp. 2217-29.
Ronald Lee Nichols. Prevenção de Infecções do Sítio Cirúrgico: A Perspectiva de um Cirurgião. Emerg Infect Dis 2001; 7 (2): 220-24
Nguyen D, McLeod, WB, Phung DC. Incidência e preditores de infecções do sítio cirúrgico no Vietnã. Infec control epidemiologia hospitalar 2001; 22: 485-92.
Sohn AH, Parvez FM, Vu T. Prevalência de infecções do sítio cirúrgico e padrões de uso de antimicrobianos em um grande hospital terciário na cidade de Ho Chi Minh, Vietnã. Infec Control Hosp Epidemiol 2002; 23: 382-87.
Khan SA, Rao. PGM, Rao A, Rodrigues G. Pesquisa e avaliação do uso profilático de antibióticos em unidades de cirurgia de instituição de nível terciário antes e após a implantação de diretrizes clínicas. Indian J Surg 2006; 68: 150-56.
Dev AK, Paul S. Infecção da ferida após colecistectomia. Indian J Surg 1993; 55: 265-69.
Chandrasekhar C, V Seenu, Misra MC, Rattan A, BM Kapur, Singh R. Fatores de risco para infecção da ferida após colecistectomia eletiva.Trop Gastroenterol 1996; 17: 230-32.
Swoboda S, K Oberdorfer K, F, Hoppe-Tichy T, Baum HV, Geiss HK. Concentrações teciduais e séricas de levofloxacina 500 mg administradas por via intravenosa ou oral para profilaxia antibiótica em cirurgia biliar. J Antimicrob Chemother 2003; 51: 459-62.
Mehrotra R, Gaudio RD, Palazzo M. Considerações farmacocinéticas e farmacodinâmicas antibióticas em doenças críticas. Terapia Intensiva med 2004; 30: 2145-56.
Orientação para indústria, validação de método bioanalítico [Internet]. Bethesda [MD]: Food and Drug Administration, Centro de Avaliação e Pesquisa de Drogas, (EUA); Maio de 2001 [citado em 26/12/09]. [cerca de 25 telas]. Disponível em: http://www.fda.gov/downloads/ Drugs / GuidanceComplianceRegulatoryInformation / Guidances / UCM070107.pdf
Perfil de drogas cefotaxima. Thompson Micromedex-Drug Dex ®, 2008, Washington, EUA.
Nishida M, T Murakawa, Kamimura T. Atividade bactericida de cefalosporinas em um modelo in vitro simulando níveis séricos. Antimicrob Agents Chemother 1978, 14: 6-12.
Drusano GI, Johnson DE, Rosen M. Farmacodinâmica de um agente antimicrobiano fluoroquinolona em um modelo de rato neutropênico da sepse por Pseudomonas. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37: 483-90.
Wise R, Baker S, Livingstone R. Comparação da farmacocinética da cefotaxima e moxalactum e dos níveis teciduais. Antimicrob Agents Chemother 1980; 18: 369-71.
Wittmann DH, Sshassan HH, Welter J, Seidel H. Disponibilidade de cefotaxima. Munch Med Wschr 1980; 122: 637-41.
Nicolau DP, Quintiliani R, Nightingale CH. Cinética e dinâmica antibiótica para o clínico. Phil J Microbiol Infect Dis 1996; 25 (1): 25-34.