Marcadores Bioquímicos da Remodelação Ós

Bioquímica, Professor Associado, Departamento de Bioquímica, Instituto Vijayanagara de Ciências Médicas, Bellary, Karnataka. ** MD Bioquímica, professor assistente, Departamento de Bioquímica, Faculdade de Ciências Médicas SDM e ** Hospital, Dharwad-580009, Karnataka.

Endereço para correspondência :
Dr. Indumati.V, professor associado, Departamento de Bioquímica, Instituto Vijayanagara de Ciências Médicas, Hospital Civil, Bellary.Karnataka.e-mail: bioindu @ yahoo.co.in, Telefone: 9480755564

Abstrato

Marcadores bioquímicos de remodelação óssea foram desenvolvidos nos últimos 20 anos, mais específicos para o tecido ósseo que os convencionais. Eles têm sido amplamente utilizados na pesquisa clínica e nos ensaios clínicos de novas terapias como parâmetros secundários de eficácia do tratamento. A maior parte do interesse tem sido dedicada ao seu uso na osteoporose pós-menopausa, uma condição que é caracterizada pela modificação sutil do metabolismo ósseo que não pode ser prontamente detectada por marcadores convencionais de renovação óssea. Os marcadores bioquímicos que refletem a remodelação e podem ser medidos no sangue ou na urina incluem marcadores de reabsorção (por exemplo: piridinolina, desoxipiridinolina, ligações cruzadas de colágeno) e marcadores de formação (por exemplo: fosfatase alcalina, osteocalcina).
Descobriu-se que os novos marcadores de remodelação óssea são mais sensíveis
1) Monitoramento da perda óssea
2) Para ver a eficácia do tratamento antirreabsortivo
3) Para prever o risco de fratura.

Palavras-chave

Marcadores bioquímicos de remodelação óssea, N-telopeptídeo, Osteoporose, Osteocalcina, Piridinolina.

Como citar este artigo:

INDUMATI V, PATIL VS. MARCADORES BIOQUÍMICOS DA REMODELAÇÃO ÓSSEA EM OSTEOPOROSE - CONCEITOS CORRENTES. Jornal de Pesquisa Clínica e Diagnóstica [serial on-line] 2010 fevereiro [citado: 2018 31 de agosto]; 4: 2089-2097. Disponível em
http://www.jcdr.net/back_issues.asp?issn=0973-709x&year=2010&month=February&volume=4&issue=1&page=2089-2097&id=644

Introdução Os
ossos estão em um estado metabólico dinâmico ao longo da vida. Eles são continuamente reabsorvidos e formados em um processo finamente regulado conhecido como remodelação. Através da infância e início da idade adulta, sua formação excede a reabsorção, de modo que a densidade óssea aumenta e depois se estabiliza até a idade de 30 a 40 anos. Depois disso, a reabsorção excede a formação e a densidade óssea diminui ao longo da vida, o que, por sua vez, pode levar à osteoporose (1). A osteoporose é uma condição que se caracteriza por uma fragilidade óssea aumentada, levando à dor, aumento do risco de fratura e deformidade esquelética, já que o esqueleto é incapaz de sustentar o estresse normal. Estima-se que cerca de 30% das mulheres idosas e 20% dos homens idosos tenham osteoporose. Esta doença óssea metabólica que progride silenciosamente é amplamente prevalente na Índia e as fraturas osteoporóticas são uma causa comum de morbidade e mortalidade em homens e mulheres adultos indianos (2) . Na Índia, cerca de 60 milhões de adultos têm osteoporose e aproximadamente 2 a 3 milhões de casos estão sendo adicionados anualmente (3).. As fraturas de quadril ocorrem em idade relativamente precoce nos indianos, em comparação com os ocidentais. É possível que uma deficiência dietética de cálcio, começando cedo na vida, leve a um baixo pico de massa óssea e, consequentemente, leve à osteoporose em idade mais precoce. A má absorção de cálcio devido à deficiência de vitamina D também contribui para a osteoporose (2) .

O processo de remodelação óssea desde a reabsorção até a síntese da matriz até a mineralização normalmente leva cerca de 8 meses - um processo lento mas constante. Ossos em pessoas idosas simplesmente não são tão eficientes quanto os ossos em pessoas mais jovens para se manterem, já que há diminuição da atividade dos osteoblastos e diminuição da produção de fatores de crescimento e da matriz óssea. (Tabela / Fig 1)ilustra mudanças na densidade óssea com o envelhecimento em mulheres.

A curva normal (A) aumenta após a menopausa, mas mesmo com a idade avançada, o risco de fratura ainda é baixo. Uma mulher que começa com diminuição da densidade óssea (B) mesmo antes da menopausa corre grande risco, particularmente com uma taxa mais acelerada de perda óssea. Intervenções como a terapia com estrogênio pós-menopausa (com progesterona), o uso de drogas como o alendronato não hormonal que diminui a atividade dos osteoclastos e o uso de dieta e exercícios podem ajudar a retardar a perda óssea (C), mas não impedirá a perda óssea completamente ou restaurar a densidade óssea anterior (4) .

A osteoporose pode ser classificada como primária ou secundária. A osteoporose primária é simplesmente a forma vista em pessoas idosas e mulheres que passaram pela menopausa, na qual a perda óssea é acelerada em relação àquela prevista para idade e sexo. A osteoporose secundária resulta de uma variedade de condições identificáveis que podem incluir doença óssea metabólica, como hiperparatireoidismo, neoplasia como mieloma múltiplo ou carcinoma metastático, desnutrição, terapia medicamentosa como com corticosteroides, imobilização prolongada e falta de peso com a viagem espacial.

Etiologia: Os fatores de risco para osteoporose incluem: sexo feminino, idade> 70 anos, raça caucasiana ou asiática, início precoce da menopausa, intervalo pós-menopausa mais longo, inatividade, especialmente a falta de exercícios com pesos. Fatores de risco modificáveis que podem potencializar a osteoporose incluem: tabagismo, abuso de álcool, consumo excessivo de cafeína, falta de cálcio na dieta e falta de exposição à luz solar (para gerar vitamina D endógena) (4) .

Diagnóstico: O diagnóstico de osteoporose é feito por três métodos:
1. Medição da densidade mineral óssea por absortometria radiológica de dupla energia (DXA)
2. Marcadores bioquímicos de laboratório
3. Biópsia óssea com avaliação patológica

Destes três, o melhor método é a medida radiográfica da densidade mineral óssea (DMO). Uma variedade de técnicas está disponível, incluindo absorciometria de fóton único, absorciometria dupla de fótons, tomografia computadorizada quantitativa, absorciometria de raio-x de dupla energia e ultrassonografia. Na maioria das vezes, são realizadas medições específicas do site. Os locais mais comuns analisados são aqueles com maior risco de fratura: quadril, punho e vértebras (4) .

Valor clínico dos marcadores bioquímicos
Os metabólitos da remodelação óssea no soro e na urina podem servir como marcadores para monitorar a perda óssea, a reforma óssea e a eficácia da terapia em pacientes com osteoporose. Há mais de 50 anos, Fuller Albright, pai das doenças ósseas metabólicas, observou que as mulheres na pós-menopausa estavam perdendo quantidades excessivas de cálcio na urina. Ele deduziu corretamente que o balanço de cálcio negativo resultante levou a fraturas osteoporóticas. Ele é creditado com a introdução do uso de marcadores bioquímicos na arena clínica5. Marcadores de remodelação óssea agora parecem promissores para definir o status esquelético de mulheres pós-menopausadas. Doenças ósseas como a osteoporose têm alta prevalência em adultos; então, o desafio clínico é identificar pacientes individuais com alta rotatividade e monitorar intervenções para diminuir a perda óssea e prevenir complicações.

Três indicações atuais para o uso de marcadores ósseos na prática clínica são:
1) Monitorar a perda óssea no período pré-menopausa ou pós-menopausa
2) Monitorar a resposta esquelética ao tratamento.
3) Prever o risco de fratura (5) .

Classificação e Nomenclatura dos Marcadores de Turno

Ósseo Marcadores de turnover ósseo são amplamente classificados como marcadores de formação óssea e marcadores de reabsorção óssea. (Tabela / Fig. 2) Classificação dos marcadores de turnover ósseo (6) .

Proteínas específicas de osso (por exemplo, osteocalcina, fosfatase alcalina específica do osso, peptídeo de extensão do pró-colágeno - I) são sintetizadas por osteoblastos maduros e encontram seu caminho do esqueleto para a circulação. Estes péptidos podem ser medidos por radioimunoensaio sensível ou por ensaios imunossorventes ligados a enzima. Similarmente, os osteoclastos induzem a degradação óssea, liberando produtos de matriz específicos do esqueleto no interstício. Estes produtos entram na circulação e muitas vezes eliminam o rim sem serem metabolizados. Esses fragmentos incluem ligações cruzadas de colágeno, que são pequenos aminoácidos que unem fibrilas de colágeno e adicionam suporte à estrutura de colágeno terciário. Ligações cruzadas são adicionadas durante os estágios finais da síntese de colágeno e são os primeiros segmentos a serem hidrolisados por proteases durante a reabsorção óssea.

Dependendo do local exato da clivagem, as ligações cruzadas encontradas na urina incluem piridinolina livre e desoxipiridinolina, N-telopeptídeos e telopeptídeos-C. As ligações cruzadas também podem ser encontradas em baixa concentração no soro, e vários ensaios foram recentemente desenvolvidos para medir N-telopeptídeos e C-telopeptídeos séricos (5) .

Formação óssea de medição
1) A fosfatase alcalina (ALP) é uma enzima onipresente que desempenha um papel importante na formação e mineralização dos osteóides. A ALP específica do osso pode distinguir as osteoporóticas das mulheres pós-menopáusicas normais. Isso é medido por desnaturação térmica, eletroforese, precipitação de lectina, inibição seletiva e, mais recentemente, imunoensaios (6) .

2) A osteocalcina (proteína Gla óssea / OC) é uma pequena proteína de ligação a hidroxiapatite (49 aminoácidos) sintetizada por osteoblastos, odontoblastos e, em menor extensão, por condrócitos hipertróficos. É uma proteína dependente de vitamina K. Contém três resíduos de ácido gama-carboxiglutâmico (Gla) que são responsáveis pelas propriedades de ligação do cálcio da proteína. OC está envolvido na remodelação óssea através de um mecanismo de feedback negativo. É predominantemente sintetizado pelos osteoblastos e é incorporado na matriz extracelular do osso. O OC sérico é considerado um marcador específico da função dos osteoblastos, pois seus níveis se correlacionam com as taxas de formação óssea. No entanto, este péptido é rapidamente degradado no soro e tanto os péptidos intactos como os fragmentos OC de vários tamanhos coexistem na circulação.(6) . A mensuração dos níveis de osteocalcina descarboxilada tem se mostrado um bom preditor de fratura de quadril em mulheres idosas (7) . Medidas seriadas de CO demonstraram ser um excelente marcador para avaliar os efeitos a longo prazo da terapia antirreabsortiva (1) .

3) Pï¿½tidos de extensï¿½ de Procollagen I (PICP) (PINP): O colagï¿½io ï¿½ sintetizado como extensï¿½s de pï¿½tido contendo procolï¿½eno nas extremidades do terminal C e N. Estes são removidos do resto da molécula antes de sua incorporação nas fibrilas de colágeno. Os subprodutos da síntese de colágeno tipo 1 são os peptídeos de extensão do pró-colágeno 1 no terminal amino e no terminal carboxilo (PINP e PICP). PINP é uma proteína alongada de 35 kDa. O PICP é uma proteína globular de 1000 kDa e contém ligações dissulfureto (8). Os peptídeos de procolágeno são produzidos em proporções equimolares para o colágeno e são então liberados na circulação (1) . Ambos os propeptídeos podem ser medidos por imunoensaios específicos baseados em policlonal (6) . Um nível de corte> 45,0µg / L para PINP, medido pelo ensaio RIA Orion diagnostica, teve uma sensibilidade diagnóstica de 83% e uma especificidade de 64% para identificar mulheres com DMO diminuída, com uma eficiência diagnóstica global de 73% (9 ) .

Reabsorção óssea medida A
maioria dos marcadores bioquímicos de reabsorção óssea são produtos de degradação do colágeno ósseo, mas proteínas não colágenas, como sialoproteína óssea ou fosfatase ácida resistente a tartarato, estão sendo investigadas.

1) Hidroxiprolina: A hidroxiprolina é encontrada principalmente em colágenos, compreendendo cerca de 13% do conteúdo de aminoácidos dessas proteínas. Cerca de 90% da hidroxiprolina libertada pela degradação do colagénio nos tecidos, especialmente durante a reabsorção óssea, é degradada na forma de aminoácido livre que passa rapidamente através do glomérulo. Eventualmente, é completamente oxidado e catabolizado no fígado para formar uréia e dióxido de carbono. Os 10% restantes são liberados como pequenas cadeias polipeptídicas que são excretadas na urina sem qualquer outro metabolismo. Como metade do colágeno humano reside no osso, a excreção de hidroxiprolina na urina é considerada um marcador de reabsorção óssea (10) , (11) .

A hidroxiprolina urinária (OHPr) é assim considerada como um índice de reabsorção óssea e um dos principais determinantes do estado ósseo. O monitoramento do estado ósseo através da excreção urinária de OHPr poderia servir como uma medida de vigilância na intervenção precoce contra perda óssea excessiva. Há, portanto, a necessidade de estabelecer intervalos aceitáveis normais para a excreção urinária de OHPr em várias comunidades além das quais os indivíduos estarão em risco de perda óssea excessiva e, consequentemente, podem estar predispostos a fraturas (12) .

Os glicosídeos de hidroxilisina são partes integrantes do colágeno ósseo e ocorrem em duas formas: - Glicosil - galactosil-hidroxilisina (Glc-Gal-Hyl) e galactosil-hidroxilisina (Gal-hyl). Ambos os componentes são liberados na circulação durante a degradação do colágeno e podem ser medidos na urina por HPLC6. Gal-hyl parece ser específico para a degradação do colágeno ósseo. É um marcador mais sensível que a hidroxiprolina, uma vez que não é mais metabolizado, não é reutilizado pelo organismo nem é afetado pela dieta13. Sua principal desvantagem é a falta de formato de imunoensaio (6) .

2) Piridinolina e Deoxipiridinolina: As ligações cruzadas de hidroxipiridinio de colágeno, piridinolina (PYD) e desoxipiridinolina (DPD) são formadas durante a maturação extracelular de colágenos fibrilares e são liberadas após a degradação de colágenos maduros (6) . A modificação pós-translacional da lisina e da hidroxilisina produz as ligações cruzadas de piridínio não redutíveis. Ambos PYD e DPD são liberados dos ossos em uma proporção de aproximadamente 3: 1. DPD é relativamente específico para ossos. O PYD também é encontrado na cartilagem articular e nos tecidos moles. Aproximadamente 60% das ligações cruzadas liberadas durante a reabsorção estão ligadas à proteína, com os 40% restantes livres. PYD e DPD podem ser medidos na urina por HPLC ou por imunoensaio de quimioluminescência (8) , (14). PYD e DPD total, livre ou ligado a proteínas podem ser medidos como marcadores de reabsorção óssea. Os níveis urinários de PYD e DPD aumentam para 50% -100% na menopausa e retornam aos níveis pré-menopáusicos com a terapia de reposição hormonal (TRH) (13) .

3) Telopeptídeos reticulados: No processo de reabsorção óssea, os fragmentos de colágeno amino e carboxila são liberados, com ligações cruzadas anexadas. Esses fragmentos com ligações cruzadas anexadas são chamados telopeptídeos. N-telopeptídeos (NTX) e C-telopeptídeos (CTX / crosslaps) são excretados na urina (8) . Uma vez que mais de 90% da matriz orgânica do osso consiste em colágeno tipo I, a medição de seus produtos de degradação na urina torna as reticulações um potencial marcador específico de reabsorção óssea (1). Vários estudos mostraram que NTXs e CTXs são supostamente específicos e sensíveis para a reabsorção de tecidos ósseos, porque os tecidos não-esqueléticos contendo colágeno tipo I não são ativamente degradados por osteoclastos e, portanto, diferentes fragmentos são formados na degradação de outros tecidos que são compreendidos de colágeno tipo I (10) , (15) . A eficiência diagnóstica global de uma única medida NTX para identificar mulheres com baixa DMO foi de 89% (9) .

Um aumento pronunciado e significativo (47-142%) nas reticências na menopausa indica que é um marcador muito sensível de alterações ósseas metabólicas que ocorrem na menopausa. Crosslaps tem uma especificidade de 80% e uma sensibilidade de mais de 70%. Pode, assim, ser utilizado como um parâmetro de rastreio potencialmente útil na avaliação de risco da osteoporose pós-menopáusica e da doença de Paget. Os valores de reticências diminuem substancialmente em resposta às terapias de substituição, sugerindo assim sua utilidade no monitoramento da eficácia do tratamento (1) . O CTX e o NTX podem ser medidos por imunoensaios específicos (15) , (16) .

4) Sialoproteína Óssea (BSP): É responsável por 5-10% da matriz não colagênica do osso. A proteína demonstrou ser um importante produto sintético de osteoblastos ativos e odontoblastos. A BSP pode desempenhar um papel importante nos processos de adesão da matriz celular e na organização supramolecular da matriz extracelular dos tecidos mineralizados. É medido por imunoensaio (6) .

5) Fosfatase Ácida Resistente a Tartarato: (TRACP) existe em duas formas sub-iso denominadas 5a e 5b, das quais apenas a TRACP-5b se mostrou característica dos osteoclastos (6) .

6) Vitamina D: Ela desempenha um papel crítico na manutenção de ossos e dentes fortes e na promoção da absorção de cálcio pela dieta. A deficiência de vitamina D é uma epidemia não reconhecida na meia idade e na população idosa. Os fatores de risco que colocam as pessoas em problemas de saúde relacionados à vitamina D são: pós-menopausa, dieta inadequada, falta de exposição solar, colesterol alto, idade avançada, pressão alta, tabagismo, diabetes e uso de drogas corticosteróides.

A insuficiência de vitamina D está associada ao hiperparatireoidismo secundário, que é ainda amplificado pela ingestão inadequada de cálcio. O soro 25 hidroxi vitamina D [25 (OH) D] é o indicador mais confiável dos níveis de vitamina D de um indivíduo. Quando há baixos níveis de 25 (OH) D, a absorção efetiva de cálcio do intestino é reduzida. Isso leva ao aumento da mobilização de minerais e matriz do osso e, consequentemente, aumenta o risco de fraturas, especialmente em mulheres na pós-menopausa e pacientes idosos (15) . Dadas as muitas variáveis que podem afetar os níveis séricos de 25 (OH) D e os efeitos positivos do tratamento, é razoável concluir que os médicos devem avaliar os níveis de 25 (OH) D para pacientes com risco de osteoporose e hipovitaminose (1) .

Vários estudos prospectivos observaram que os marcadores de turnover nos idosos aumentam durante os meses de inverno. Esse aumento, que é atribuído a um declínio nos níveis séricos de 25 (OH) D causado pela exposição reduzida à luz solar, leva ao hiperparatireoidismo secundário, que, então, causa um aumento no turnover ósseo (5) .

Um dos estudos sugere que os marcadores de reabsorção óssea são mais eficientes que os marcadores de formação óssea no diagnóstico da osteoporose pós-menopáusica. A relação DPD / creatinina na urina tem o maior valor diagnóstico (18) .

Monitorando a Perda Óssea
Em geral, as mulheres perdem cerca de 1% da densidade óssea da coluna vertebral por ano durante e após a menopausa. No entanto, quase 35% das mulheres perdem osso em um ritmo mais rápido durante o período da perimenopausa. Marcadores bioquímicos podem detectar mulheres que são consideradas “perdedoras rápidas” (ou seja, aquelas que perdem de 3% a 5% do osso por ano) (5) .

Marcadores bioquímicos fornecem um índice mais representativo da perda óssea esquelética global do que seria obtido pela medição das taxas de alterações na densidade mineral óssea (DMO) em locais específicos do esqueleto contendo diferentes proporções de componente esponjoso a cortical com diferentes taxas metabólicas (6). As medições de marcadores bioquímicos específicos do turnover ósseo (ligações cruzadas N-telopeptídeo urinário, piridinolina livre, desoxipiridinolina total, hidroxiprolina, osteocalcina sérica, ALP óssea-específica) estão correlacionadas com a perda óssea longitudinal em mulheres idosas (> 65 anos). Esses marcadores podem ajudar a identificar as mulheres com maior risco de perda óssea, que mais se beneficiariam das intervenções terapêuticas (19) . Os resultados de vários estudos de perda óssea no antebraço sustentam a visão de que 80% dos pacientes com marcadores bioquímicos aumentados nos primeiros anos da pós-menopausa são confirmados 2-12 anos mais tarde como “perdedores de osso rápido”, com base nas medições da DMO (6). Para a triagem da remodelação óssea em mulheres na menopausa e para a avaliação dos níveis de remodelação óssea em mulheres idosas com osteoporose vertebral, a osteocalcina sérica e a PYD urinária e DPD parecem ser os marcadores utilizados até o momento (20) , (21 ) .

Monitorando os efeitos da terapia:
Medidas de densidade mineral óssea (DMO) de seguimento usando escore T (escore T <-2,5 indica osteoporose) por absorciometria de raio-X de dupla energia é o “padrão ouro” para avaliar os efeitos do tratamento na massa óssea. Alterações relacionadas ao tratamento na DMO ocorrem muito lentamente. Este fato, aliado à precisão das tecnologias de DMO, sugere que a DMO não pode ser confiável por pelo menos dois anos. Em contraste, as alterações nos marcadores de renovação óssea podem ser antecipadas após 3 meses de terapia. Portanto, marcadores de remodelação óssea podem ser avaliados no momento do diagnóstico para fornecer uma linha de base, seguido por repetir o ensaio em 3 meses para determinar a resposta à terapia (5) , (6) .

Como a terapia atual para a osteoporose está centrada na inibição da renovação óssea com agentes como cálcio, calcitonina, estrogênio ou bifosfonatos, a medição dos marcadores bioquímicos basais e de acompanhamento do turnover pode ser particularmente útil.

Revisão de estudos em mulheres saudáveis, na pós-menopausa precoce mostrou que a mudança percentual de N-telopeptídeos da linha de base para 6 meses, foi o mais forte preditor de densidade mineral óssea subseqüente da coluna vertebral. Da mesma forma, o marcador de remodelação óssea diminuiu em 50% a 100% em mulheres pós-menopáusicas que foram tratadas com HRT por pelo menos 6 meses. No tratamento com bisfosfonato, marcadores urinários de relato diminuíram pelo menos 50% dentro de 3 meses de terapia (5). As mulheres em tratamento ativo com alendronato / TRH / terapia combinada, com a maior diminuição nos marcadores de turnover (NTX, ALP Ósseo, CO) aos 6 meses, tiveram o maior aumento na densidade óssea da coluna e quadril aos 3 anos (21) . NTX urinário e OC séricos fornecem a maior sensibilidade e especificidade para a mudança na densidade óssea, com suplementação de cálcio ou terapia de reposição hormonal (23) . Maiores mudanças a curto prazo no turnover com terapia com hormônio paratireóideo (especialmente formação óssea-PINP) estão associadas a maiores aumentos de 1 ano na DMO da coluna e do quadril entre mulheres osteoporóticas na pós-menopausa (24). Bjarnason e Christiansen mediram os níveis de U-CTX e BMD após 3 anos após a TRH. A diminuição máxima nos níveis de CTX ocorreu aos 6 meses, o que foi significativamente correlacionado com uma resposta de massa óssea de 3 anos (25) . O tratamento com calcitonina nasal também diminuiu os marcadores. Mesmo os marcadores de formação óssea diminuíram após 3 meses de tratamento com bifosfonatos (alendronato de sódio Fosamax) (6) .

Assim, mudanças de curto prazo nos marcadores bioquímicos do turnover ósseo têm sido sugeridas como preditores de resposta a longo prazo na massa óssea durante a terapia antirreabsortiva. Os marcadores ósseos previram uma alteração na DMO da coluna para ser superior a 0%, com um alto valor preditivo positivo e especificidade (26) .

(Tabela / Fig 3)Sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo (VPP) e valores preditivos negativos (VPN) de marcadores de turnover ósseo na monitorização dos efeitos da terapia.

Previsão do risco de fratura Os
marcadores de reabsorção óssea e risco de fratura são consistentes. Riis et al relataram que dentro de 3 anos da menopausa, mulheres classificadas como 'perdedoras rápidas de osso' tinham um risco duas vezes maior de sofrer fraturas vertebrais e periféricas durante um acompanhamento de 15 anos do que mulheres classificadas como 'normais' ou 'lentas' perdedores (6) .

Mulheres com baixa densidade mineral óssea e rápido índice de perda óssea após a menopausa tiveram um risco maior de sofrer fratura subsequente do que as mulheres com apenas um dos dois fatores de risco. Resultados concordantes foram obtidos em quatro estudos prospectivos (EPIDOS, Rotterdam, OFELY e o Hawaii Osteoporosis Study), indicando que níveis aumentados de marcadores de reabsorção óssea estão associados com risco aumentado de fratura de quadril, vertebral e não-quadril e não vertebral. períodos de acompanhamento que variam de 1,8 a 5 anos. Níveis aumentados de marcadores de reabsorção óssea e ucOC mostraram predizer o risco de fratura independentemente do nível de DMO (6) .

O resultado prático de tal estratégia é que o número de mulheres que precisam ser tratadas para evitar uma fratura de quadril é significativamente reduzido, o que poderia resultar em uma abordagem mais rentável da estratégia de tratamento. No estudo OFELY, aquelas mulheres com DMO baixa e alta S-CTX tiveram uma probabilidade de fratura acima de 5 anos de 55%, maior que a probabilidade de fratura associada com baixa DMO isolada (39%) ou com alta CTX isolada (25%) (27).Combinação de densidade mineral óssea (DMO) e marcadores de renovação óssea para prever o risco de fraturas em mulheres pós-menoposas: o estudo OFELY (27) [Tabela / Fig. 4].

Limitações dos Marcadores Bioquímicos: Os marcadores bioquímicos da renovação óssea podem diferir em resposta a terapias específicas para a osteoporose e podem até variar no mesmo paciente. Por exemplo, os bisfosfonatos aumentam a excreção urinária de produtos de colágeno ligados a peptídeos sem alterar significativamente a excreção de ligações cruzadas livres. Por outro lado, o estrogênio suprime ligações cruzadas livres e peptídicas no mesmo grau. O problema inerente da variação biológica para marcadores como taxas não uniformes de renovação óssea, hora do dia e estação do ano continua sendo uma grande preocupação. Em geral, os marcadores séricos de formação óssea variam em menos de 10% em um determinado paciente. No entanto, as medidas dos marcadores urinários podem diferir em até 30% em uma pessoa, mesmo no mesmo dia. Mudanças devido a efeitos sazonais, como reabsorção óssea maior durante o inverno do que nos meses de verão, deve ser considerado. No entanto, a maioria dos pacientes apresenta um declínio de 50% ou mais nos marcadores de reabsorção óssea durante o tratamento com calcitonina, estrogênio ou os bisfosfonatos.(5) .

Desenvolvimentos recentes
Desde 1994, muito interesse é mostrado na identificação dos genes que estão envolvidos na regulação da massa óssea - gene do receptor de vitamina D (VDR), hormônio da paratireóide e seu receptor, gene do receptor de estrogênio e gene do receptor de colágeno tipo I (1) .

Conclusões
Esses marcadores bioquímicos atuais permitem que os médicos avaliem o risco de perda óssea e forneçam informações sobre a resposta à terapia. À medida que a tecnologia melhora, os testes para esses marcadores se tornarão mais confiáveis e mais amplamente disponíveis. Esforços para reduzir os custos quase certamente aumentarão a utilização. À medida que a familiaridade com o valor dos marcadores bioquímicos cresce, o uso desses testes sem dúvida se expandirá.

Recomendações para pesquisa (6)
1 Valores normais devem ser estabelecidos para todos os marcadores ósseos em grandes amostras (150 a 200 mulheres) de mulheres na pré-menopausa saudáveis, com 30-45 anos de idade, com DMO normal na coluna vertebral e no quadril, medido por DXA. Diferenças potenciais em valores normais em áreas geográficas e raças devem ser pesquisadas. O estado da vitamina D [níveis séricos de 25 (OH) D] da população deve ser estudado e outras medidas corretivas devem ser tomadas.
2 Programas de controle de qualidade de medições de marcadores ósseos devem ser estabelecidos e amplamente implementados, como já foi feito para outros testes biológicos em química clínica.
3 A associação entre os marcadores ósseos e a probabilidade de fraturas deve ser explorada em grandes ensaios clínicos.
4 Os valores de corte devem ser estabelecidos para definir respondedores e não respondedores usando os mesmos regimes terapêuticos.
5 A capacidade de monitorar o tratamento com marcadores ósseos para melhorar a adesão e a eficácia do tratamento deve ser testada prospectivamente.

Claramente, o ônus é agora dos fabricantes de ensaios para otimizar seu controle interno de qualidade e demonstrar à pesquisa e, por fim, à comunidade clínica que eles atingiram padrões aceitáveis com reagentes e conjuntos de reagentes nos quais os métodos de ensaio foram otimizados. . Químicos clínicos terão que demonstrar que a aplicação desses métodos atende aos padrões aceitáveis de proficiência. Enquanto isso está acontecendo, o clínico previamente cético precisará revisar criticamente a pesquisa publicada sobre o que os marcadores bioquímicos de remodelação óssea podem e não podem fazer quando medidos com padronização, precisão e exatidão apropriadas.(28).

Referências

Vipla Puri, marcadores bioquímicos: considerações diagnósticas e aplicações clínicas para avaliação da osteoporose. Jornal do Hospital Bombay, em abril de 2003; 45 (2) .Internet: http: //www.bhj.org/journal/2003_4502_april/biochemical marketrs_325.htm

Gupta A, Osteoporose na Índia, a hipótese nutricional. Natl Med J India; 1996; 9 (6): 268-74

Marcadores bioquímicos em testes de osteoporose http://www.express healthcare.in/200904/it@healthcare.shtml

Tutorial de osteoporose: O laboratório de patologia da Internet: citação na Internet: http: //www.library.med.utah.edu/webpath/Tutorial/osteo/ostpor.html

Rosen CJ, Tenenhouse A. Marcadores bioquímicos de renovação óssea - Uma olhada em testes de laboratório que refletem o status do osso. Pós-Graduação em Medicina 1998; 104 (4): 101-118.

Delmas PD, Eastell R, Garnero P, Seibel.MJ, Stephen J. O uso de marcadores bioquímicos de renovação óssea em osteoporose. Osteoporose Internacional. 2000; Suplemento 6: S 2-17.

Gerdhem P, Evaska KK, Alatalo SL e outros, marcadores bioquímicos do metabolismo ósseo e predição de fratura em mulheres idosas. J Mineiro de Ossos Res. 2004; 19 (3): 386-393

Watts NB. Utilidade clínica de marcadores bioquímicos de remodelação óssea. Clin Chem. 1999; 45: 1359-1368.

Scariano JK, Garry PJ, Montoya GD, Duran-Valdez E, Baumgartner RN. Eficácia diagnóstica de medições de N-telopeptídeo (NTX) sérico e propeptídeo de extensão do pró-colágeno aminoterminal (PINP) para identificar mulheres idosas com diminuição da densidade mineral óssea. 2002; 62 (3): 237-43.

10.

Simsek B, Karacaer O e Karaca I. Os produtos da urina de degradação óssea como marcadores de reabsorção óssea e utilidade clínica de hidroxiprolina urinária - uma visão geral. Chin Med J. 2004; 117 (2): 291-295.

11.

Uebelhart D, Gineyts, Chapuy MC, Delmas PD. Excreção urinária de ligações cruzadas de piridínio: um novo marcador de reabsorção óssea na doença óssea metabólica. Bone Miner .1990; 8 (1): 87-96

12.

Indumati.V, Vidya.SP, Rama.Jailkhani. Estudo preliminar baseado em hospital sobre osteoporose em mulheres na pós-menopausa. IJCB.2007; 22 (2): 96-100

13.

Dogan E, Posaci C. Monitoramento da terapia de reposição hormonal por marcadores bioquímicos do metabolismo ósseo em mulheres na menopausa. Revista Médica de Pós-Graduação.2002; 78: 727-731.

14.

Rosano TG, Peaston RT, osso HG, Woitge HW, Francis RM, Seibel MJ. Deoxipiridinolina livre de urina por imunoensaio de quimioluminescência: avaliação analítica e clínica. Clin Chem. 1998; 44: 2126-2132.

15.

Clemens JD, Herrick MV, cantor FR. Evidência de que o N-Tx sérico (N-telopeptídeos do tipo I do colágeno) pode atuar como um marcador imunoquímico da reabsorção óssea. Clin Chem. 1997; 43: 2058-2063.

16.

Harinarayan CV, T Ramalakshmi, Venkataprasad U. Alta prevalência de baixo teor de cálcio na dieta e baixo nível de vitamina D em saudáveis do sul da Índia. Asia Pac J Clin Nutr; 2004; 13 (4): 359-365.

17.

Chailurkit La, Ongphiphadhanakul B, Piaseu N, Saetung S, Rajatanavin R. Marcadores bioquímicos de remodelação óssea e resposta da densidade mineral óssea à intervenção em mulheres na pós-menopausa precoce: Uma experiência em um laboratório clínico. Clin Chem. 2001; 47: 1083-1088.

18.

Yilmaz N, Bayram M. Erbagci AB, Kilincer MS. Valor diagnóstico de marcadores bioquímicos de osteoporose pós-menopáusica e boneturnover. Clin Chem Lab Med.Feb 1999; 37: número 2; 137-143.

19.

Dresner-Pollak R, Parker RA, Piku M, Thompson J, Seibel MJ, Greenspan SL. Marcadores bioquímicos de remodelação óssea refletem a perda óssea femoral em mulheres idosas. Calcif Tissue Int. 1996; 59 (5): 328-33.

20.

Delmas PD.O que sabemos sobre marcadores ósseos bioquímicos? Bailliers Clin gynaecol obstet. 1991; 5 (4): 817-30.

21.

Sinigaglia L, Varenna M., Binnelli L, et al. Níveis séricos de ligações cruzadas de piridínio em mulheres na pós-menopausa e na doença dos ossos pagets. Calcif Tissue Int, 1997; 61: 279-284.

22.

Greenspan SL, Resnick NM, Parker RA. As alterações precoces nos marcadores bioquímicos do turnover ósseo estão associadas a mudanças de longo prazo na densidade mineral óssea em mulheres idosas com Alendronato, terapia de reposição hormonal ou Terapia Combinada: Um ensaio clínico randomizado duplo-cego de três anos, controlado por placebo. J. Clin Endocrinol Metab. Maio de 2005; 90 (5): 2762-7.

23.

Rosen CJ, CH Chesnut, Mallinak NJS. O valor preditivo de marcadores bioquímicos de renovação óssea para densidade mineral óssea em mulheres na pós-menopausa precoce tratados com reposição hormonal ou suplementação de cálcio. J. Clin Endocrinol Metab. 1997; 82 (6): 1904-1910.

24.

Bauer.DC, Garnero P, Bilezikian JP, et al. Alterações de curto prazo nos marcadores de remodelação óssea e na resposta da densidade mineral óssea ao hormônio paratireóideo em mulheres na pós-menopausa com osteoporose. J.Clin Endocrinol Metab.2006; 91 (4): 1370-1375.

25.

Bjarnason NH, Christiansen C. A resposta precoce em marcadores bioquímicos prediz a resposta a longo prazo na massa óssea durante a terapia de reposição hormonal em mulheres na pós-menopausa precoce. 26: 561-569

26.

Ravn P, Thompson DE, Ross PD, Christiansen C. Marcadores bioquímicos para previsão da resposta de 4 anos na massa óssea durante o tratamento com bifosfonatos para prevenção da osteoporose pós-menopausa. Osso: 2003 Jul; 33 (1): 150-8

27.

Garnero P, Hausher E, Chapuy MC. Marcadores de reabsorção óssea preveem fratura de quadril em mulheres idosas, o estudo prospectivo EPIDOS. J Bone Miner Res 1996 Oct; 11 (10): 1531-8

28.

Kleerekoper.M. Marcadores bioquímicos de renovação óssea: Por que a teoria, a pesquisa e a prática clínica ainda estão em conflito. Clin. Chem: 2001; 47: 1347-1349