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Departamento de Medicina Interna, (Asst. Prof), Departamento de Radiodiagnosis, (Asst.Prof.) Departamento de Microbiologia, Adesh Instituto de Ciências Médicas e Pesquisa. Bhatinda, Punjab, -151001 (Índia).
Endereço para correspondência :
Dr. Rakendra Singh (Asst. Prof.)
Departamento de Medicina Interna, Instituto Adesh de Ciências Médicas e Pesquisa. Binda, Punjab, Índia-151001.
E-mail: rakendrasingh@hotmail.com
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Abstrato
Introdução: A malária conta entre os piores flagelos da humanidade. Isso equivale a uma carga de saúde incomensurável e inibe a prosperidade econômica em vários países tropicais.
Material e Métodos: O estudo incluiu pacientes adultos com malária por Plasmodium Falciparum com evidência de icterícia convencional. Pbfs espessos e finos corados com geimsa foram examinados sob imersão em óleo. Exames clínicos, bioquímicos e radiológicos detalhados foram realizados para estabelecer o diagnóstico da malária e as várias manifestações clínicas. O exame histopatológico foi realizado na categoria B dos pacientes.
Observações:Cerca de dois terços eram do sexo masculino. A idade dos pacientes variou entre 16 e 56 anos (média de 28,14 ± 7,23). Os níveis séricos de bilirrubina variaram de 1 a 32 mg% (média de 5,65). 41,46% tinham bilirrubina sérica <3 mg%, 40,24% tinham 3-10 mg% e 18,29% tinham> 10 mg%.
O achado ultra-sonográfico mais frequente do fígado foi fígado de tamanho normal com ecogenicidade normal. Hepatócitos inchados foram observados em todos os casos, enquanto a deposição de hemozoína foi observada em cerca de três quartos80% dos pacientes com bilirrubina sérica> 10mg desenvolveram insuficiência renal aguda em comparação com 17,65% naqueles com nível de bilirrubina <3 mg.
Conclusão: O envolvimento hepático é um acompanhamento comum da malária aguda por P. Falciparum, e a disfunção hepática varia desde uma leve elevação das enzimas hepáticas até a variedade de hepatite aguda. A presença de hepatite em pacientes com malária falciparum indica uma doença mais grave com maior incidência de hepatite. complicações, falência multiorgânica e supostamente um mau prognóstico.
Palavras-chave
P. Falciparum, Malária, hepatite malárica, hepatócitos inchados, deposição de hemozoína
Como citar este artigo:
SINGH R, KAUR M, ARORA D. UM ESTUDO PROSPECTIVO DO ENVOLVIMENTO HEPÁTICO NA MALÁRIA DE PLASMODIUM FALCIPARUM. Jornal de Pesquisa Clínica e Diagnóstica [serial on-line] 2010 abril [citado: 2018 31 de agosto]; 4: 2190-2197. Disponível em
http://www.jcdr.net/back_issues.asp?issn=0973-709x&year=2010&month=April&volume=4&issue=2&page=2190-2197&id=692
Introdução A
malária é uma doença antiga e referências ao que quase certamente era malária ocorrem em um documento chinês de 2700 aC, tabletes de argila da Mesopotâmia de 2000 aC, papiros egípcios de 1570 aC e textos hindus desde o século VI aC. A malária conta entre os piores flagelos da humanidade, sendo responsável por cerca de 500 milhões de casos clínicos por ano e mais de um milhão de mortes, principalmente crianças (1).. Isso equivale a uma carga de saúde incomensurável e inibe a prosperidade econômica em vários países tropicais, principalmente na África e na Ásia. O Plasmodium falciparum é o mais virulento entre as quatro espécies de Plasmodium parasitas para os humanos, representando cerca de 85% de todos os casos de malária e quase toda a mortalidade. A extrema patogenicidade do P. falciparum sugere que ele é um parasita humano recente, adquirido por transferência de um hospedeiro não humano (2) .
A apresentação clínica da malária falciparum pode variar em indivíduos, dependendo do nível de parasitemia e do estado imunológico do paciente. A icterícia é uma das manifestações comuns da malária falciparum grave. É mais visto em adultos do que em crianças e pode se apresentar sozinho ou com outras complicações (3). Resulta da hemólise intravascular de eritrócitos parasitados, disfunção hepática e possivelmente um elemento de hemólise microangiopática associada à coagulação intravascular disseminada. A icterícia grave associada à malária por Plasmodium (P.) falciparum é agora uma entidade bem conhecida, e altas incidências estão sendo relatadas em muitos países do sudeste da Ásia, incluindo a Índia, mais ainda nos últimos anos (4) , (5) . A maioria dos casos tem infecção isolada com P. falciparum ou uma infecção mista com P. falciparum e P. vivax (6) , (7) .Haritite de fala é um termo comumente usado para descrever a disfunção de hepatócitos em casos graves e complicados de malária. (8). É caracterizada por um aumento da bilirrubina sérica, juntamente com o aumento dos níveis das transaminases séricas, para mais de três vezes o limite superior do normal (9) .
Portanto, a hepatite por malária é um componente da falência de múltiplos órgãos e supostamente um sinal de mau prognóstico na Malária Falciparum. Assim, o presente estudo foi desenhado para determinar as alterações clínicas, bioquímicas e ultrassonográficas em pacientes com malária falciparum apresentando icterícia e, assim, prognosticar a doença.
Material e métodos
Este estudo prospectivo foi conduzido em 82 pacientes adultos admitidos na enfermaria de medicina do Instituto Adesh de Ciências Médicas e Pesquisa, um hospital de ensino com 750 camas no norte da Índia. O período de tempo do estudo foi de julho de 2006 a dezembro de 2009. Exames clínicos, bioquímicos e radiológicos detalhados foram realizados para estabelecer o diagnóstico da malária e as várias manifestações clínicas. O exame histopatológico foi realizado na categoria B dos pacientes (aqueles do grupo médio).
Critérios de seleção
Incluiu pacientes adultos de ambos os sexos e diferentes idades com malária por Plasmodium falciparum com evidência de icterícia após a obtenção do consentimento formal do paciente ou parentes .
Critério de exclusão
Pacientes que tiveram outras doenças concomitantes ou que tiveram esfregaço de sangue periférico negativo para a FP (ou que tiveram apenas infecção por vivax) não foram incluídos no estudo.
O estudo foi desenhado para incluir as informações demográficas, clínicas, bioquímicas e hematológicas observadas nos pacientes. Os dados foram inseridos em um proforma estruturado separadamente. A gestão foi feita de acordo com as diretrizes padrão. Os pacientes receberam alta do hospital após uma melhora significativa nos parâmetros clínicos, hematológicos e bioquímicos.
Qualquer doente com evidência de doença hepática (por exemplo, hepatite viral, cirrose, hipertensão portal, abscesso hepático, hepatomegalia inexplicável, ascite, história de alcoolismo / medicamentos hepatotóxicos, antecedentes de icterícia) foi excluído com base na história, exame clínico e investigações relevantes .
Exame clínico detalhado foi feito em todos os pacientes. Todos estes doentes com malária por Plasmodium falciparum com icterícia foram avaliados clinicamente quanto a antecedentes de febre, dores de cabeça, vómitos, sensorial alterado, convulsões, palidez, icterícia, hepatoesplenomegalia, diminuição do débito urinário e coma.
Um total de 82 pacientes obedeceu aos critérios de seleção e foi incluído como parte do tamanho da amostra. O diagnóstico de malária foi confirmado pela demonstração de formas assexuadas de Plasmodium falciparum no esfregaço periférico ao longo da icterícia. PBFs grossos e finos convencionais corados com Geimsa foram examinados sob imersão em óleo. As lâminas foram consideradas negativas quando não havia parasitas em 100 campos de alta potência.
As investigações laboratoriais realizadas em todos os pacientes incluíram hemograma completo, VHS, contagem de plaquetas, BT, CT, glicemia aleatória, ureia, creatinina e eletrólitos de S.. A função hepática foi avaliada pela determinação dos níveis de S. bilirrubina (conjugada e não conjugada), AST e ALT, proteína S. e tempo de protrombina (PTI). O sangue para hepatite B e C foi feito em todos os pacientes para descartar a possibilidade de hepatite viral concomitante. A urina foi avaliada para urobilinogênio, pigmento biliar e sais biliares.
Com base no nível sérico de bilirrubina, os pacientes foram categorizados no grupo A (bilirrubina sérica <3mg%), grupo B (bilirrubina sérica 3-10 mg%) e no grupo C (bilirrubina sérica> 10 mg%).
Ultra-sonografia detalhada foi feita para verificar o tamanho e a textura do fígado, e para verificar se há anormalidade da vesícula biliar, dilatação das vias biliares intra e extra-hepática e sinais de hipertensão portal. Os critérios utilizados para diagnosticar hepatopatia da malária foram demonstração de infecção por Plasmodium falciparum, pelo menos três vezes aumento das transaminases (especialmente ALT, demonstrado em duas amostras, tomadas com 24 horas de intervalo) ausência de evidência clínica ou sorológica de hepatite viral e resposta a anti- Terapia malária (12) .
A biópsia hepática foi realizada pelo método gun shot através de agulha micro invasiva utilizando abordagem transtorácica em nono ou décimo espaço intercostal na linha axilar média em todos os trinta e três pacientes do grupo B após obtenção de laudos de BT, CT, PT, plaquetas e pacientes consentimento. O tecido hepático fixado em formalina foi corado com hematoxilina e eosina, ácido periódico de Schiff e corante de reticulina.
A aprovação formal do comitê de ética hospitalar e o consentimento por escrito dos pacientes foram obtidos para este estudo.
Observações
Um total de 82 pacientes preencheram os critérios de inclusão, 56 (68,29%) eram do sexo masculino e 26 (31,71%) do sexo feminino. A idade dos pacientes variou entre 16 e 56 anos (média de 28,14 ± 7,23). Os sintomas mais comuns foram febre alta com calafrios e vômitos, seguidos de dor abdominal, cefaléia e comprometimento da consciência. A duração média da doença foi de 1 a 8 dias antes de os pacientes se apresentarem ao hospital.
Os achados importantes foram icterícia em todos os pacientes, palidez em 53 (64,63%), esplenomegalia em 42 (51,22%), hepatomegalia em 48 (58,54%) e comprometimento da consciência em 17 (20,73%) casos. Os detalhes das investigações bioquímicas são mencionados na (Tabela / Fig. 1). Os níveis séricos de bilirrubina variaram de 1 a 32 mg%, com nível médio de 5,65 ± 2,64 mg / dl de bilirrubina. 34 pacientes (41,46%) tinham bilirrubina sérica <3 mg%, 33 (40,24%) tinham 3-10 mg% e 15 (18,29%) tinham> 10 mg%.
Os níveis de ALT (alanina transaminases) variaram de 32-1240 UI / L com níveis médios de ALT de 78,62 ± 41U / L. Os níveis de AST (aspartato transaminases) variaram de 28 a 1460 UI / L com uma média de 62,48 ± 32,24. Em 11 pacientes (13,41%), os níveis de transaminase sérica foram mais que três vezes o limite superior do normal. O tempo de protrombina estava dentro dos limites normais na maioria dos pacientes, exceto alguns com malária severa com níveis muito elevados de bilirrubina sérica. Índice de tempo de protrombina (INR) variou de 1-2,3 com um nível médio de 1,4. Anemia foi encontrada em 58 (70,73%) pacientes com média de Hb% 9,85 ± 3 g / dl. 22 (26,83%) pacientes apresentaram evidências de trombocitopenia com contagem média de plaquetas de 2,36 ± 59,28x103 células / ul. Apenas 2 (2,44%) pacientes apresentavam leucocitose. A creatinina foi aumentada em 32 (39,02%) pacientes com creatinina sérica média de 1,8 ± 0,8 mg / dl. 7 (8.
O achado ultra-sonográfico mais frequente do fígado foi fígado de tamanho normal com ecogenicidade normal (36,59%) seguido de perto por hepatomegalia com ecogenicidade normal (34,15%) (Tabela / Fig. 2) . Em todos os pacientes com hepatomegalia e / ou diminuição da ecogenicidade na ultrassonografia, as transaminases foram mais que três vezes normais. Não houve evidência de dilatação do ducto biliar intra-hepática ou extra-hepática, hipertensão portal ou ascite.
As características histopatológicas importantes foram a presença de hepatócitos inchados em 33 (100%) casos, presença de depósito de pigmento malárico (hemozoína) em 24 (72,73%) casos, infiltração portal por células mononucleares em 18 (54,55%), congestão de hepatócitos em 15 (45,45%), hiperplasia de células de Kupffer em 10 (30,30%), necrose centralizada em 8 (24,24%) e infiltração gordurosa em 4 (12,12%) dos casos (Tabela / Fig. 3) .
Discussão
A disfunção hepática em um caso de infecção por falciparum tem sido reconhecida desde o início e várias causas têm sido atribuídas para o mesmo. Segundo a OMS, a icterícia é uma das manifestações importantes da malária grave. Há evidências de necrose focal de hepatócitos, colestase, estase biliar, lesão granulomatosa ou nódulos de malária (18). A icterícia na malária P. falciparum grave é multifatorial; hemólise intravascular de glóbulos vermelhos parasitados, hemólise de glóbulos vermelhos não parasitados (espectadores inocentes), disfunção hepática, hemoglobinopatias associadas e hemólise induzida por fármacos (incluindo quinina). As outras causas de icterícia na malária podem ser hepatites virais coexistentes, especialmente infecções com vírus da hepatite E ou vírus da hepatite A (16) .
Muitos estudos atribuem a hepatite malárica a um importante fator contribuinte para a icterícia (5) , (12) , (23) . Hepatite Malária é um termo comumente usado para descrever a disfunção das células hepáticas na malária grave e complicada. A hepatite malárica é caracterizada por um aumento da bilirrubina sérica, juntamente com o aumento dos níveis séricos de alanina transaminase para mais de três vezes o limite superior do normal (4).. A incidência de icterícia e disfunções hepatocelulares na infecção malárica grave tem sido relatada de forma variável, o que pode ser devido às condições geográficas, endemicidade da malária na região de onde os relatórios foram originados, as faixas etárias estudadas, a forma epidêmica das infecções relatadas e hepatite viral coexistente (8) . A incidência de icterícia é maior em adultos (3) e varia de 32 a 37% com hiperbilirrubinemia predominante não conjugada, conforme relatado por Harris et al. (10) Em pacientes com infecção malárica grave, a incidência de icterícia é de 2-57% (11) .
Kochar et al. relatou que na malária por P. falciparum, a bilirrubina sérica está elevada e é a fração conjugada que é dominante em pacientes que desenvolvem disfunção hepática e as enzimas hepáticas estão elevadas em 2-3 vezes o normal e podem estar muito além desse nível (14) . Os achados do nosso estudo são consistentes com o estudo acima, visto que também observamos hiperbilirrubinemia conjugada dominante naqueles pacientes que apresentavam LFTs e em 13,42% dos pacientes, a ALT foi> 3 vezes o nível normal.
Muitos trabalhadores propuseram o papel do dano hepatocelular em pacientes com hiperbilirrubinemia de maior magnitude (19) , (20)Segundo a OMS, os pacientes com malária falciparum grave com icterícia raramente apresentam níveis séricos de bilirrubina acima de 10mg% (18), mas em nosso estudo 18,29% apresentavam bilirrubina sérica> 10mg% e o valor máximo era 32 mg% . Achados semelhantes anteriores foram registrados por muitos trabalhadores deste subcontinente (4) , (21). A razão para isso pode ser devido à endemicidade da malária em nossa parte do mundo e mais cepas virulentas resistentes a drogas. Além disso, a hemólise sozinha pode produzir hiperbilirrubinemia predominantemente não conjugada que usualmente não excede mais de 10 mg%. Nos doentes com níveis séricos de bilirrubina superiores a 10 mg%, existem mais hipóteses de lesão hepatocelular associada em comparação com os doentes com níveis séricos de bilirrubina inferiores a 10 mg%.
A presença de hepatite em pacientes com malária falciparum indica doença mais grave com maior incidência de complicações e pior prognóstico. Em nosso estudo, dos pacientes com bilirrubina sérica> 10mg, 80% desenvolveram comprometimento renal agudo em comparação a 42,42% com nível de bilirrubina entre 3-10 e 17,65% naqueles com nível de bilirrubina <3 mg. Maior taxa de mortalidade foi observada (33,33% vs. 6,06%) na categoria C em comparação com a categoria B, enquanto não houve mortalidade na categoria A. Observações semelhantes foram relatadas por outros estudos (4) . Em um estudo sobre FM grave que se apresentou como falência de múltiplos órgãos, o envolvimento de múltiplos órgãos foi associado ao aumento da mortalidade e a insuficiência hepática esteve associada a uma taxa de mortalidade em torno de 50% (22). Relatórios semelhantes foram publicados por outros (23) .
Também foi observado que níveis mais elevados de bilirrubina sérica estão associados ao aumento de incidentes de complicações e mortalidade (12) . Neste estudo, também observamos níveis elevados de enzimas séricas em alguns desses pacientes e 9 de 12 pacientes com níveis séricos de bilirrubina de mais de 10mg% também apresentaram níveis muito altos de enzimas séricas. Anteriormente, Chawla et al e Anand et al também tinham observações similares nos pacientes com malária com FP (4) . (21) Todas essas observações deste estudo e outros trabalhadores apóiam ainda mais o possível papel da disfunção hepática na causa da icterícia.
Observamos uma incidência maior de trombocitopenia (66,67% vs 11,76%) e anemia (86,67% vs. 52,94%) em pacientes com categoria C em comparação com a categoria A. Relatos similares de trombocitopenia devido à malária por P. falciparum também foram documentados por Kochar et al. al. e outros estudos (14) , (15) . Nós documentamos um par de pacientes com tempo de protrombina acentuadamente elevado. No entanto, esses pacientes enquadram-se na categoria C, ou seja, esses pacientes apresentavam malária por P. falciparum grave e foi observado um distúrbio significativo no perfil de coagulação. No entanto, a coagulopatia grave quase nunca é vista isoladamente, com malária grave e o tempo de protrombina geralmente está dentro dos limites normais, mesmo em pacientes com elevação acentuada das enzimas hepáticas (11) .
Na malária aguda, a disfunção hepática é reversível em todos os pacientes que desenvolvem hepatopatia malárica que respondem favoravelmente à terapia antimalárica e nenhum efeito residual foi documentado em sobreviventes (17) . A bilirrubina normalmente recua 72 horas após o início do tratamento, mas pode ser retardada em pacientes com disfunção renal coexistente. Neste estudo, também observamos uma melhora significativa no teste da função hepática com o tratamento da malária e bilirrubina e ALT reduzida a faixa de referência em quase todos os pacientes no momento da alta.
As alterações histopatológicas predominantes no fígado da malária são constituídas por uma resposta reticulo-endotelial, ou seja, hiperplasia das células de Kupffer, presença de pigmento da malária e congestão acompanhada de efeitos menores nos hepatócitos (21) .(22) , (23) Os parasitas da malária não são encontrados nos espécimes de biópsia (24) . Essas alterações podem ser inespecíficas, mas a presença de necrose centralizada e células hiperplásicas de Kupffer carregadas com pigmento malárico é um forte indicador de dano hepático (25) .
Assim, em nossa opinião, a evidência de hiperbilirrubinemia predominantemente conjugada e níveis aumentados de ALT, AST e LDH, juntamente com evidências de necrose hepatocllular no exame histopatológico em poucos pacientes são evidências de disfunção hepatocítica em pacientes com malária por Plasmodium falciparum com icterícia.
Em relação aos testes de função hepática, o valor máximo de bilirrubina sérica observado neste estudo foi de 32 mg%, enquanto em estudo realizado por Kocher et al., Foi de 48mg% (14) . O nível mais alto de ALT e AST foi 1240 IU / L e 1460 IU / L respectivamente, enquanto no estudo de Kocher et al, foi 1120 IU / L e 1245 IU / L, respectivamente. Chawla et al. estudaram 31 pacientes, dos quais 14 (45,16%) apresentavam bilirrubina sérica> 10 mg%, com hiperbilirrubinemia predominantemente conjugada. (21) Anand et al. estudaram 39 pacientes, dos quais 13 (33,33%) apresentavam bilirrubina sérica na faixa de 16 ± 6,3 mg% e a maioria apresentava hiperbilirrubinemia predominantemente conjugada (4). Em um estudo feito por Ahsan et al. a incidência de icterícia foi de 46,05%, entre os quais (57,14%) apresentaram bilirrubina> 10 mg / dl; A média de ALT sérica em pacientes com bilirrubina sérica de 3-10 mg / dl foi de 41 ± 16 UI / L comparada a 53,46 ± 31,24 UI / L em pacientes com níveis séricos de bilirrubina> 10 mg / dl (6) .
Neste estudo, o achado ultrassonográfico mais comum foi o tamanho normal e o fígado ecogênico normal, seguido de perto pela hepatomegalia e pela ecogenicidade normal do fígado. Da mesma forma, a hepatomegalia e o tempo normal de protrombina no cenário de FHF são sugestivos de malária. (25) . Embora os autores tenham mencionado que a hepatomegalia está associada à HFSF, parece que a esplenomegalia está associada de maneira semelhante (48% em pacientes com HFSFs versus nenhum no grupo HFF viral) (11) ,(26) . Em todos esses pacientes, as transaminases foram encontradas em mais de três vezes o limite superior do normal. A observação da elevação linear dos níveis de AST e ALT em pacientes com diferentes níveis de bilirrubina, hepatomegalia com baixa ecogenicidade e aumento da espessura da parede da vesícula biliar no exame ultra-sonográfico foram características importantes da disfunção disseminada dos hepatócitos.
Conclusão
Portanto, concluímos que o envolvimento hepático é um acompanhamento comum da malária aguda por P. falciparum, e a disfunção hepática varia de uma leve elevação das enzimas hepáticas até a faixa de hepatite aguda. A hepatopatia de malária é uma entidade bem reconhecida que pode ser diagnosticada com base em parâmetros clínicos, bioquímicos e ultrassonográficos e deve ser suspeitada em pacientes com doença febril aguda, icterícia e transaminases elevadas e não há papel para a histopatologia. Além disso, também foi notado que a disfunção hepática com icterícia é um sério desenvolvimento na malária aguda por P. falciparum e indica doença grave com maior incidência de complicações e mortalidade. Para ajudar a mitigar o impacto global crescente da malária, com a sua crescente resistência aos medicamentos, a implementação do diagnóstico rápido e preciso é necessária. Numerosos RDTs para a malária foram desenvolvidos e estão amplamente disponíveis; no entanto, uma variedade de questões relacionadas a esses produtos se tornou aparente(27),(28).
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